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Résultats / Travaux
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Engineering science >> Biotechnologies,nanobiology
8 propositions.
Dosage de biomarqueurs sanguins par immuno-agglutination des globules rouges
La méthode de référence pour le dosage de biomarqueurs sanguins est la technique ?enzyme-linked immunosorbent assay? (ELISA). Elle est réalisée sur sérum ou plasma, et nécessite une étape pré-analytique de séparation des cellules sanguines, qui se fait généralement par centrifugation. Dans le cadre du développement de tests biologiques rapides de type Point-Of-Care (POC), la centrifugation est difficilement intégrable, et le dosage des cibles d'intérêt nécessite l'utilisation de consommables élaborés de type bandelette. L'objectif de la thèse consiste à mettre au point une méthode alternative de dosage directement sur sang total. Nous proposons de développer le dosage des biomarqueurs sanguins par suivi en continu d'une réaction d'immuno-agglutination des globules rouges via un réactif bifonctionnel. De part cette approche, les globules rouges sont les révélateurs de la réaction de dosage, grâce à l'utilisation d'un anticorps bispécifique qui reconnait d'une part le biomarqueur d'intérêt (protéine, virus, micro-organisme, cellule) et qui permet d'autre part une agglutination des globules rouges. Le suivi de la réaction d'agglutination et la détection sera réalisée par imagerie, méthode facilement intégrable dans un dispositif portable et qui possède une résolution suffisante pour visualiser les cellules sans marquage et en temps réel lors de l'agglutination.
Voir le résumé de l'offreBiomatériaux pour la délivrance contrôlée de principes hydrophiles et/ou lipophiles ; inclusion dans des pansements instrumentés.
Plusieurs biomatériaux, principalement des polymères d'origine naturelle, sont étudiés ou déjà utilisés dans des dispositifs médicaux. Néanmoins, les systèmes permettant la délivrance de molécules thérapeutiques ne permettent pas toujours une bonne encapsulation de celles-ci, ni un bon contrôle de leur cinétique de relargage. Nous avons développé, breveté et testé in vitro et in vivo des nanoparticules lipidiques biocompatibles pouvant vectoriser des principes actifs lipophiles et/ou hydrophiles. L'objectif du sujet proposé est d'inclure ces vecteurs nanoparticulaires, aux propriétés de vectorisation performantes, dans des matrices de biomatériaux à base de polysaccharides, qui seraient utilisées pour leurs propriétés de structuration. L'association des nanoparticules-réservoirs thérapeutiques avec la matrice polymère structurante sera faite par des liaisons chimiques pouvant être clivées de façon spécifique par des stimuli extérieurs comme un champ électrique ou une irradiation lumineuse. Ainsi, les systèmes développés permettront un relargage de drogues contrôlé dans le temps, et localisé. Au cours de la thèse, seront abordés la synthèse de ces matériaux innovants bio-inspirés nanoparticules-polymères, leur caractérisation, leur mise en forme et leur validation, avec comme démonstrateur modèle un pansement instrumenté.
Voir le résumé de l'offreOscillateurs MEMS à entrefer solide pour la détection ultrasensible de masse en milieu liquide
La thèse portera sur le développement d'une nouvelle famille de biocapteurs médicaux et environnementaux à base d'oscillateurs électromécaniques de type MEMS fonctionnant en milieu liquide. Les applications visées concernent le diagnostic au chevet du malade (« point of care »), la détection de matières toxiques et infectieuses pour l'environnement. Plutôt qu'un détecteur à base de poutre sollicitée en flexion (structures classiques), l'élément sensible sera composé d'un oscillateur de type plaque MEMS à entrefer solide. Cette configuration permettra la mise en contact directe d'une face avec un analyte liquide, sans risque d'électrolyse, ni risque de stiction lors des étapes de fonctionnalisation en voie liquide. Ce sujet de thèse nécessitera un travail de modélisation du capteur, la réalisation de composants sur les plateformes de fabrication du LETI, et enfin des validations expérimentales sur des applications bien ciblées.
Voir le résumé de l'offreSystèmes microfluidiques pour le contrôle d'encapsulation d'entités biologiques
Le Département des Technologies pour la Biologie et la santé du CEA-LETI développe depuis quelques années des puces microfluidiques pour l'encapsulation de cellules pour des applications de thérapie cellulaire. La première application visée est le traitement du diabète. En effet, une méthode pour palier à un diabète difficilement contrôlable est la greffe de pancréas ou de cellules pancréatiques. Ce dernier type de greffe est accompagné de traitements immunosuppresseurs onéreux et très lourds pour le patient. L'espérance de vie de ces patients est alors d'une quinzaine d'année. Une alternative à la prise de tels traitements est l'encapsulation de ces cellules pancréatiques. En effet, cette coque protège les cellules du système immunitaire du patient tout en préservant leur fonction. Le pancréas est donc remplacé avec succès en limitant les effets néfastes des traitements anti-rejet. Le laboratoire travaille sur le développement de nouvelles technologies microfluidiques permettant une encapsulation efficace et contrôlée de ces cellules. Ce travail s'effectue en partenariat étroit avec des cliniciens de renommé internationale, nous permettant non seulement d'adresser une réelle application clinique mais également de pouvoir mener des expériences à la fois sur des cellules d'intérêts mais également sur différents modèles pré-cliniques. Bien que différentes équipes travaillent sur cette thématique, à ce jour, un point reste bloquant pour parvenir à des systèmes automatisés et pré-industriel. Il s'agit de maitriser précisément le nombre de cellules ou entités biologiques présentes dans chaque capsule. Cela est primordial afin d'obtenir un produit final reproductible, industriel permettant d'offrir aux cliniciens des capsules reproductibles d'une greffe à une autre. C'est le développement de tels systèmes que nous adressons dans le cadre de cette thèse.
Voir le résumé de l'offreCapteurs MEMS à veine fluidique intégrée, pour le comptage et pesée de cellules, nanoparticules
L'objectif de ce sujet est le développement d'une nouvelle génération de cytomètre en flux pour le comptage et la pesée de cellules, nanoparticules inorganiques et virus. Le système emploiera des capteurs MEMS gravimétriques à veine fluidique intégrée. Deux types de détecteurs seront étudiés et fabriqués, l'un adapté pour les cellules & bactéries (avec une résolution de l'ordre de quelques pg), l'autre pour les nanoparticules ou objets biologiques de petite taille tels que virus (avec une résolution attendue de quelques ag). Dans les 2 cas, le système sera implémenté sous forme de réseau de capteurs afin d'optimiser le débit fluidique. En parallèle de la phase de fabrication des capteurs, l'étudiant mettra au point des protocoles de comptage en fonction des cibles choisies sur des instruments de laboratoire existants (système Archimède, Cytométre en flux), pour pouvoir ensuite confronter ces résultats avec les performances du système développé pour cette thèse. Les domaines applicatifs visés concernent, l'environnement (analyse de nanoparticules TiO2, et oxyde de fer), et la santé.
Voir le résumé de l'offreProthèses de synapses utilisant des mémoires résistives
Prothèses de synapses utilisant des mémoires résistives En néuro-biologie, il y a un besoin croissant de systèmes prosthétiques avancés capables de communiquer avec le cortex cérébral, faisant fonction aussi bien d'enregistrement que de stimulation pour l'activité neuronale. Ces systèmes permettront aux scientifiques de réaliser des mesures en temps réelles, capables de donner une image précise des activités neuronales en particulier en présence de certaines maladies dégénératives telles que la maladie de Parkinson par exemple. Les mémoires résistives (dites « Resistive Random Access Memory ») sont des composants électroniques avancés capables d'émuler de manière simpliste le modèle électrique d'une synapse biologique, cela pour les raisons suivantes : (a) Il s'agit de dispositifs à deux terminaux et nanométriques; (b) il est possible de les programmer ? i.e. moduler leur conductance/résistance - via des pulses électriques analogiques similaires au potentiel d'action typique de l'activité neuronale ; (c) ils sont capables de changer d'état (dynamiquement) et d'enregistrer (de manière permanente), cela simultanément. L'objectif principal de cette thèse sera de développer une sonde neuronale spécifique intégrant une matrice de mémoire résistives RRAM, remplissant les fonctionnalités suivantes: enregistrement tridimensionnel de l'activité neuronale dans différents niveaux des tissus cortex/cerveau ; enregistrement de poids synaptiques en réponse à des stimuli ; possibilité de by-passer une synapse réelle avec la synapse artificielle à base de RRAM. L'objet de la thèse consistera à démontrer la preuve de concept de la prothèse synaptique artificielle via l'intégration de la matrice RRAM dans le système « NeuroPXI », un système d'électrophysiologie dédié à la recherche en neurosciences déjà conçu par le Département des micro-Technologies pour la Biologie et la Santé du LETI. Ce système, qui permet l'enregistrement, le traitement temps réel et la stimulation de larges réseaux de neurones et est capable de faire l'interface avec le cerveau, sera utilisée dans le cadre de la thèse pour teste in-vitro et in-vivo (en collaboration avec le laboratoire CLINATEC) le démonstrateur de prothèses synaptiques intégrant des mémoires résistives fabriquées dans le Département Composants Silicium du LETI.
Voir le résumé de l'offreMéthodes de caractérisation de technologies d'électrodes ou de packaging en vue de leur utilisation dans de futurs dispositifs médicaux implantables actifs
Les dispositifs médicaux implantables actifs bénéficient de la miniaturisation grâce aux micros et nanotechnologies, et intègrent plus de fonctions dans des volumes minimalement invasifs. En particulier, les électrodes utilisées pour l'enregistrement ou la stimulation neuronale peuvent être miniaturisées afin d'en augmenter la densité et le nombre, ou simplement d'en réduire le volume. Ces nouvelles échelles entraînent une remise en question des paradigmes de stimulation, et les technologies pour les atteindre doivent être parfaitement biocompatibles. La thèse se déroulera au CEA/LETI/CLINATEC® sur le Campus de MINATEC® (Grenoble, France). CLINATEC® est un nouveau centre de recherches biomédicales au CEA (Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives) en partenariat avec le CHU, l'INSERM et l'UJF, pour apporter les preuves de concept précliniques et cliniques des dispositifs médicaux basés sur les micro-nanotechnologies. Depuis plusieurs années, le LETI est impliqué dans le développement de packaging médicaux implantables et d'électrodes (en silicium ou en polymère (polyimide, parylène ou silicone) pour les applications in-vitro et in-vivo. La dimension typique des électrodes va de la dizaine à plusieurs centaines de microns. Le comportement in-vivo des dispositifs doit faire l'objet d'investigations exhaustives, à la fois pour pouvoir spécifier les systèmes, et pour vérifier leur innocuité. C'est l'une des missions confiée à CLINATEC. La tolérance locale des électrodes et du packaging doit être évaluée par des méthodes directes telles que l'histologie, ou indirectement par l'étude de l'impédance ou le dosage de marqueurs d'inflammation. De plus, la stimulation électrique doit être dimensionnée pour éviter la dégradation des tissus ou des électrodes. Le travail de recherche proposé a pour objectif, à partir de démonstrateurs existants et originaux, minimalement invasifs, d'établir : ? un ensemble de méthodes de caractérisations physiques (microscopie électronique à balayage, diffraction X, spectroscopie d'impédance, voltamétrie cyclique, etc.) ? un ensemble de caractérisations biologiques (in-vitro et in-vivo) permettant d'évaluer les performances des électrodes, du packaging et leur adéquation avec un usage chronique chez l'homme ? les spécifications de nouveaux dispositifs médicaux implantables de stimulation neuronale ou périphérique, en particulier l'étude des paramètres de stimulation dans le domaine de la neuromodulation. Le candidat a une formation de type Master Systèmes et microsystèmes pour la physique et les biotechnologies.
Voir le résumé de l'offreLes nanoparticules magnétiques pour la therapie: au-delà de l'hyperthermie
Les nanoparticules magnétiques (MNPs) ont actuellement de nombreuses applications en biomédecine. Leur utilisation pour le traitement du cancer par l'hyperthermie magnétique consiste à élever la température d'une tumeur à l'aide de MNPs injectées en intratumoral. Le chauffage des MNPs est induit par l'application de champs magnétiques à haute fréquence. En utilisant cette technique, quelques groupes ont cependant observé que, dans certaines conditions, les cellules pourraient mourir sans aucune augmentation de la température. Ceci indique que d'autres mécanismes sont impliqués au cours de l'hyperthermie magnétique et seraient donc intéressants à étudier. Les mécanismes exacts impliqués dans l'hyperthermie magnétique ainsi que les moyens alternatifs pour tuer les cellules à l'aide de MNPs et champ magnétique restent largement inexplorés et nécessitent une recherche approfondie impliquant des physiciens, des chimistes, des biologistes et des médecins. Les objectifs du projet de thèse de doctorat reposent d'une part sur une approche de recherche fondamentale pour identifier les diverses approches possibles pour détruire les cellules cancéreuses à l'aide de MNPs et de champs magnétiques externes et de comprendre leurs mécanismes d'action au niveau cellulaire. D'autre part, ce projet de thèse devra permettre l'identification de la méthode la mieux adaptée pour un traitement chez l'homme. En effet, le transfert efficace en clinique de ces méthodes thérapeutiques est un enjeu majeur.
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